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Londra. Pongo è un cane dalmata che vive con un compositore squattrinato e scapolo, chiamato Rudy. Un giorno, terribilmente annoiato dalla solita giornata di lavoro del padrone, decide di cercare la dolce metà sia per sè che per Rudy.
Così guardando fuori dalla finestra, dopo aver scartato molte coppie, scorge una distinta donna con al guinzaglio una magnifica cagnolina dalmata, dirette verso il parco. Pongo mette avanti l'orologio del salotto, in modo tale che Rudy lo porti fuori per la solita passeggiata.
Al parco Pongo scorge le ragazze e decide di passare all'attacco, vedendo che Rudy è troppo distratto per notarle. Mentre se ne vanno, Pongo si lancia al loro inseguimento e nel suo guinzaglio intrappola la ragazza e Rudy. I due perdono l'equilibrio e cadono nel laghetto vicino.
Poco tempo dopo Rudy sposa la giovane donna che si chiama Anita e Pongo si fidanza con la bella dalmata chiamata Peggy. La dolce famigliola si trasferisce in una piccola casetta in centro, dove Nilla, una simpatica governante esegue le faccende domestiche.
Un giorno Peggy annuncia a Pongo di essere incinta, ma la gioia di quel momento viene interrotta dall'arrivo dell'eccentrica Crudelia De Mon, amica d'infanzia di Anita.
Crudelia, ricchissima e appassionata di pellicce, avverte in modo del tutto sgradevole Anita che desidera i suoi cuccioli dalmata e la povera Peggy perde tutto il suo entusiasmo di voler diventare mamma. Pochi mesi dopo Peggy da alla luce quindici splendidi cuccioli, regalando tanta gioia in casa.
Ma il lieto evento viene stravolto dall'inattesa visita di Crudelia De Mon che desidera acquistare tutti i cuccioli. Vedendo che sono bianchi, li insulta chiamandoli "Bastardi", ma Anita le spiega che le macchie compariranno dopo alcune settimane.
Crudelia allora cambia atteggiamento e le chiede che prezzo desidera per l'intera cucciolata, ma Anita si oppone. La De mon insiste, ma Rudy le dice chiaramente che i cuccioli non sono in vendita.
Crudelia se ne va infuriata, cancellando l'amicizia con Anita e minacciando una sua vendetta. Il tempo passa e i cuccioli crescono tranquillamente con le continue attenzioni di Pongo e Peggy.
Una sera mentre Anita e Rudy con Pongo e Peggy vanno al parco, a Nilla si presentano due loschi tizi che irrompono in casa e rubano i quindici cuccioli.
Anita e Rudy sono disperati e avvertono la polizia, ormai l'annuncio ha fatto il giro di tutti i giornali. E' proprio in quel momento che Crudelia li chiama e dice che è dispiaciuta del terribile evento.
Rudy non ha un minimo dubbio e sospetta che sia stata lei a rubarli, ma Anita lo smentisce difendendo l'amica. Pongo e Peggy per ritrovare i loro figli decidono allora di spargere a tutti i cani di Londra la perdita dei loro cuccuoli, utilizzando il telegrafo del crepuscolo.
I guaiti di tutti i cani di Londra giungono ad una lontana fattoria, nella quale vige un gruppetto formato da un vecchio cane da pagliaio che è il Colonnello, un simpatico gatto rosso che è il sergente Tibs e un anziano cavallo che è il capitano.
Il sergente Tibs allora avverte il Colonnello che dalla vecchia villa dei De Mon, ormai disabitata da anni, ha sentito provenire dei guaiti. Ed ecco che Tibs e il Capitano decidono di andare a controllare che nella Villa ci siano i cuccioli.
Il sergente si introduce nella Villa da un buco di una finestra e nel salotto vede un piccolo dalmata. Gli chiede se sia uno dei cuccioli rapiti, ma lui risponde che è stato comprato e che sono novantanove in tutto. Quelli rapiti sono quelli con la medaglietta.
Il gatto nota che vicino a un grosso televisore ci sono i quindici cuccioli di Pongo e Peggy, ma nel salotto ci sono anche quei due tipacci di Gaspare e Orazio. Il Sergente, tenta disperatamente di richiamare l'attenzione dei cuccioli, ma viene presto scoperto da Gaspare che si accinge a prenderlo. Il gatto con uno scatto veloce scappa via, nel mentre il coperchio del pianoforte cade sulla testa di Orazio.
Il sergente inseguito dai due scagnozzi, svincola da un buco nella parete e riesce a mettersi in salvo. Intanto a Londra Pongo e Peggy attendono una risposta al loro messaggio disperato e finalmente arriva. Abbandonano la casa, decisi a ritrovare i loro cuccioli.
Nella Villa, arriva l'assatanata Crudelia de Mon che urla a Gaspare e a Orazio di uccidere i cagnolini quella stessa notte per fare un'ennesima pelliccia per il suo guardaroba. Orazio si lamenta di fargli finire di vedere lo spettacolo alla tv, ma Crudelia arrabbiata lo minaccia di morte e gli dice di muoversi perchè la notizia del furto dei cuccioli è su tutti i giornali. La de Mon se ne va infuriata.
Il sergente passa all'attacco, approfittando della distrazione di Orazio e Gaspare a guardare la televisione, mette in salvo i cuccioli facendoli fuggire attraverso il buco nella parete. I cuccioli riescono a fuggire in tempo, perchè finito il programma in TV, Gaspare scopre che i dalmata sono tutti spariti!
Ma il piccolo Rolli rimane indietro e Gaspare e Orazio vedendolo riescono a seguirli. Tibs spinge i cuccioli in una vecchia stanza, ma Orazio e Gaspare li rinchiudono, certi di avercela fatta. Proprio in quel momento Pongo e Peggy piombano nella stanza e prendono a morsi gli aggressori dei loro figli.
Fortunatamente tutti i dalmata riescono tutti a fuggire dalla Villa e a rifugiarsi in una stalla vicina.
Qui riabbracciano i loro piccoli e scoprono con grande sorpresa che tutti i cuccioli sono novantanove. Pongo dice a Peggy che li porteranno a casa con loro, perchè il buon vecchio Rudy non li abbandonerebbe mai.
I cuccioli sono tutti affamati, ma fortunatamente le tre mucche che occupano la piccola stalla offrono a tutti loro del latte. Intanto arriva un collie che lascia degli avanzi per Pongo e Peggy e indica a loro di andare a Lewistone dove un terranova li aiuterà a ritornare a casa.
Orazio e Gaspare sono alla ricerca dei cuccioli, ma anche la perfida Crudelia è sulle loro tracce.
Il mattino dopo i 101 dalmata arrivano nella cittadina di Lewistone, e si rifugiano in un vecchio deposito. Ma anche i loro inseguitori sono nello stesso posto perchè hanno seguito le loro tracce sulla neve. Il terranova indica a Pongo e a Peggy un camion diretto a Londra, quindi il loro obiettivo è quello di salirvi con i cuccioli.
Pongo per passare inosservato ha l'idea di far rotolare i cuccioli nella fuliggine in modo tale che possano sembrare piccoli di terranova. Riescono tutti a salire sul camion, ma Crudelia, però, li riconosce e parte al loro inseguimento.
Tutto però va per il meglio, perchè la macchina di crudelia fa un incidente e finisce fuori strada con il camioncino di Orazio e Gaspare. Finalmente il camion giunge a Londra e Pongo, Peggy e i loro cuccioli ritornano a casa. E' la vigilia di Natale e Rudy e Anita sono tristi della mancanza dei loro cuccioli, ma un guaito fa aprire la porta a Nilla e un esercito di cuccioli piomba nella loro casa. Rudy e Anita in un primo momento non li riconoscono, ma quando li ripuliscono dalla fuliggine sono felici di scoprire che si tratta dei loro amati cani La sorpresa aumenta nel sapere che sono in tutto 101.
Rudy e Anita non possono abbandonarli e decidono di tenerli, magari cambiando casa e aprendo un allevamento di dalmati. Felice Rudy suona il pianoforte e tutti cantano in salotto.

In più:
.:immagini sulla carica dei 101:.